Cốt truyện Mission: Impossible - Fallout nối tiếp các sự kiện ở phần trước - Rogue Nation (2015). Solomon Lane (Sean Harris) - tên đầu sỏ của tổ chức khủng bố Syndicate đã bị bắt giữ, nhưng tàn dư của chúng thì vẫn còn tồn tại và tiếp tục gây ra tội ác trên toàn thế giới với danh xưng “Tông đồ”.

Bọn “Tông đồ” âm mưu mua plutonium từ thị trường chợ đen để chế tạo vũ khí hạt nhân nhằm tiến hành các chiến dịch khủng bố mới. Ethan Hunt (Tom Cruise), chàng mật vụ kỳ cựu của IMF, nhận nhiệm vụ ngăn chặn thương vụ mua bán đen tối. Song, vì sự an nguy của đồng đội, anh thất bại và để lọt mất số plutonium.

Bởi thất bại ấy, Ethan Hunt phải tiếp tục nhiệm vụ dưới sự giám sát của CIA. Trong quá trình tìm cách tiếp cận mục tiêu để thu hồi số plutonium, anh phải đối mặt với những thử thách mới liên quan đến kẻ thù, đồng đội cũ, và cả người thân yêu nhất từ lâu đã không còn xuất hiện trong cuộc sống của chàng điệp viên.