Phim lấy bối cảnh 20 năm sau các sự kiện của The Matrix Revolutions. Neo đang sống một cuộc sống bình thường ở San Francisco dưới danh tính ban đầu của mình là Thomas Anderson. Tuy nhiên, Neo lúc này đang phải trải qua những tổn thương tâm lý nặng nề, thường xuyên xuất hiện những giấc mơ kỳ lạ và phải uống những viên thuốc màu xanh dương do bác sĩ trị liệu đưa cho.

Đặc biệt, khi gặp lại Tiffany/Trinity (Carrie-Anne Moss), Neo có cảm giác thân quen, nhưng cả 2 lại không còn chút ký ức nào về nhau. Để tìm kiếm “sự thật”, Neo quyết định dùng viên thuốc màu đỏ từ tay của “phiên bản” Morpheus trẻ tuổi (Yahya Abdul-Mateen II). Sau đó, Neo phải đổi mặt với hàng loạt sự kiện bất ngờ, chiến đấu với kẻ thù đang săn lùng anh.