Godzilla vs. Kong lấy bối cảnh vài năm sau những sự kiện ở Godzilla: King of the Monsters (2019). Sau khi chiến thắng King Ghidorah, Godzilla giành lấy ngôi vị “vua của các Titan”. Nhưng ở đoạn after-credits của bộ phim, Kong xem ra không đồng ý với điều đó.

Được cho là đứng về phe nhân loại, nhưng Godzilla lúc này đột nhiên tái xuất và có những hành vi phá hoại. Một vài sự kiện tiếp theo khiến con người quyết định tìm đến Kong, nhằm đi kiếm nguồn năng lượng bí ẩn được cho là nằm ở “Trái Đất rỗng”. Dĩ nhiên, Godzilla là chướng ngại lớn nhất đối với kế hoạch này.